近(jin)日，合(he)肥綜合(he)性(xing)國家(jia)科(ke)學中心大健康研(yan)究院在(zai)(zai)病(bing)(bing)毒感染(ran)與神(shen)經(jing)系統(tong)自(zi)身免(mian)疫(yi)性(xing)疾病(bing)(bing)領(ling)域取得重要進展。該研(yan)究通(tong)過免(mian)疫(yi)多(duo)(duo)(duo)肽譜(pu)分析和自(zi)身反應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)功(gong)能(neng)鑒定，揭示(shi)了愛潑斯坦-巴爾病(bing)(bing)毒（EBV）感染(ran)與人類白細(xi)胞(bao)(bao)抗原(yuan)HLA-DR15協同作用，通(tong)過呈遞髓鞘自(zi)身抗原(yuan)多(duo)(duo)(duo)肽并激活自(zi)身反應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)，共同驅動多(duo)(duo)(duo)發性(xing)硬(ying)化癥（MS）發生的新機制。相關研(yan)究成(cheng)果以(yi)“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為(wei)題在(zai)(zai)線發表在(zai)(zai)《Cell》雜(za)志。

MS是(shi)一種以中(zhong)(zhong)樞神經系(xi)統(tong)慢性(xing)(xing)炎癥性(xing)(xing)脫髓(sui)鞘為特征的(de)(de)(de)(de)(de)自身(shen)免疫(yi)病(bing)，其發(fa)病(bing)由遺(yi)傳(chuan)易感(gan)性(xing)(xing)與環(huan)境(jing)因(yin)素共同介導(dao)。在(zai)(zai)環(huan)境(jing)因(yin)素中(zhong)(zhong)，EBV感(gan)染(ran)是(shi)誘發(fa)MS最主(zhu)要的(de)(de)(de)(de)(de)環(huan)境(jing)風(feng)險(xian)因(yin)素，全球超過(guo)(guo)90%的(de)(de)(de)(de)(de)成(cheng)年(nian)人曾(ceng)感(gan)染(ran)過(guo)(guo)該(gai)病(bing)毒(du)，而(er)在(zai)(zai)MS患者(zhe)中(zhong)(zhong)該(gai)比例接近(jin)100%。EBV感(gan)染(ran)后(hou)可在(zai)(zai)記(ji)憶B細(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)(zhong)建立終身(shen)潛伏，既往研究(jiu)表明感(gan)染(ran)導(dao)致B細(xi)胞(bao)(bao)轉錄譜的(de)(de)(de)(de)(de)改變(bian)可能與MS的(de)(de)(de)(de)(de)誘發(fa)有(you)關，但是(shi)其具體作用機制還不清楚。在(zai)(zai)遺(yi)傳(chuan)因(yin)素中(zhong)(zhong)，HLA-DR15單(dan)(dan)體型是(shi)已知最強的(de)(de)(de)(de)(de)MS遺(yi)傳(chuan)風(feng)險(xian)因(yin)子，可貢(gong)獻高(gao)達60%的(de)(de)(de)(de)(de)遺(yi)傳(chuan)風(feng)險(xian)。該(gai)單(dan)(dan)體型編碼的(de)(de)(de)(de)(de)兩種MHC II類分子DR2a與DR2b，主(zhu)要負責向CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)呈(cheng)遞抗原(yuan)多肽，這與MS作為CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)介導(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)自身(shen)免疫(yi)病(bing)本質相契合。2020年(nian)的(de)(de)(de)(de)(de)該(gai)研究(jiu)團隊(dui)曾(ceng)揭(jie)示，EBV抗原(yuan)激活的(de)(de)(de)(de)(de)記(ji)憶性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)可通過(guo)(guo)“分子模擬”交叉識別(bie)自身(shen)抗原(yuan)，從而(er)觸發(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而(er)，這一發(fa)現并不能解釋EBV感(gan)染(ran)導(dao)致的(de)(de)(de)(de)(de)記(ji)憶B細(xi)胞(bao)(bao)轉錄譜的(de)(de)(de)(de)(de)改變(bian)與MS發(fa)生之(zhi)間的(de)(de)(de)(de)(de)關系(xi)。

本研(yan)究(jiu)發現，EBV感(gan)染(ran)(ran)不僅(jin)重(zhong)編程B細(xi)胞(bao)，也改變了(le)(le)HLA-DR15分(fen)子(zi)所呈(cheng)遞的(de)(de)(de)多(duo)肽(tai)譜。關鍵突破在(zai)于：在(zai)EBV感(gan)染(ran)(ran)的(de)(de)(de)B細(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)，研(yan)究(jiu)者(zhe)檢(jian)測到重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)MS自身(shen)(shen)抗原髓(sui)鞘堿(jian)性(xing)(xing)蛋白（MBP）來源的(de)(de)(de)多(duo)肽(tai)MBP(78-90)和(he)MBP(83-90)被(bei)HLA-DR15呈(cheng)遞，而(er)在(zai)正常(chang)B細(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)則未檢(jian)出。與(yu)此對應(ying)，在(zai)HLA-DR15陽(yang)性(xing)(xing)MS患者(zhe)的(de)(de)(de)腦組(zu)織中(zhong)(zhong)，也發現了(le)(le)完(wan)全相同的(de)(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)。功能實(shi)驗表明，從HLA-DR15陽(yang)性(xing)(xing)MS患者(zhe)外周記(ji)憶及(ji)腦脊(ji)液(ye)來源的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)，能對上(shang)述MBP多(duo)肽(tai)產(chan)生特異性(xing)(xing)免疫應(ying)答。更為重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)是，利用這(zhe)(zhe)些多(duo)肽(tai)擴(kuo)增得到的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)克(ke)隆，可交叉識別MS腦組(zu)織中(zhong)(zhong)所有C端以(yi)苯丙氨酸（F90）結尾(wei)的(de)(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)。因(yin)此，本研(yan)究(jiu)揭示了(le)(le)一條新的(de)(de)(de)MS致病機制：EBV感(gan)染(ran)(ran)通過(guo)重(zhong)塑B細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)免疫多(duo)肽(tai)譜，促(cu)使關鍵的(de)(de)(de)神(shen)經系統自身(shen)(shen)抗原被(bei)HLA-DR15分(fen)子(zi)呈(cheng)遞，從而(er)激活自身(shen)(shen)反應(ying)性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)。這(zhe)(zhe)一發現為環境因(yin)素（EBV感(gan)染(ran)(ran)）與(yu)遺傳(chuan)風險因(yin)素（HLA-DR15單體型）如何協同作用，共同驅動MS的(de)(de)(de)發生提供了(le)(le)新的(de)(de)(de)機制性(xing)(xing)解釋。

合(he)(he)肥綜(zong)(zong)合(he)(he)性國(guo)家(jia)科(ke)學中心(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)前沿交(jiao)叉科(ke)學與生物(wu)醫學研(yan)究(jiu)(jiu)所(suo)王(wang)劍(jian)教授為本研(yan)究(jiu)(jiu)論(lun)文通訊作者，合(he)(he)肥綜(zong)(zong)合(he)(he)性國(guo)家(jia)科(ke)學中心(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)李鳳琦研(yan)究(jiu)(jiu)員和張宏霞博士后參與了本項研(yan)究(jiu)(jiu)。該項目受到合(he)(he)肥綜(zong)(zong)合(he)(he)性國(guo)家(jia)科(ke)學中心(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)公共技術平臺的大(da)力支持(chi)。（合(he)(he)肥國(guo)家(jia)科(ke)學中心(xin)大(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)）